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ALK靶向药耐药了,我还有哪些选择?

有 ALK 突变的晚期肺癌患者,首选吃“靶向药”。这类药物的“学名”叫“酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor,TKI)”,目前已经发展到第三代,都是口服药。下表列出了目前已经在美国上市的5种 ALK 靶向药,其中克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼在我国也已经上市。

ALK靶向药耐药了,我还有哪些选择?

通用名 商品名 生产公司 分类
克唑替尼 赛可瑞 辉瑞 第一代
塞瑞替尼 赞可达 诺华 第二代
阿来替尼 安圣莎 罗氏
Brigatinib Alunbrig 阿瑞雅德
Lorlatinib Lorbrena 辉瑞 第三代

服用靶向药的患者会面临两种情况。一种是从开始服药以来、肿瘤就始终没被控制;另一种是服药后病情控制了一段时间,但又开始恶化、甚至出现转移。这在医学上都称为“耐药”。

这时候该怎么办呢?我们先看看耐药的“病根”在哪里。

为什么会发生耐药?

出现之前药物“瞄不准”的新靶点

ALK 靶向药的耐药突变很多,包括 L1196M、G1269A、C1156Y、G1202R 位点等,而且,它们的发生率没有明显区别,还可能同时发生多个突变[1]

靶点获得了“变身”能力

还有一种情况是存在 ALK 变体,尤其是存在于变体1和变体3中的 G1202R 位点,与 ALK 靶向药耐药相关[2]

肿瘤绕过ALK,“另辟蹊径”继续扩增

比如 EGFR 突变、c-KIT 扩增、KRAS 突变等。

肿瘤向其他病理类型转化,侵袭转移能力“升级”

肿瘤细胞类型和形态发生改变,侵袭转移能力增强,使靶向药疗效降低。

耐药后怎么办?

目前,我国临床一线最常用的 ALK 靶向药是克唑替尼或阿来替尼,国外指南还推荐塞瑞替尼,但在我国少见,因为这个药只有作为二线治疗时才能医保报销。下面,我们就分别聊聊这几个一线药耐药后的“应对措施”。

克唑替尼→二代 ALK 靶向药→Lorlatinib

克唑替尼耐药后,医生通常会建议再作一次基因检测,如果查出耐药基因突变,可以选择二代 ALK 靶向药——塞瑞替尼、阿来替尼或 Brigatinib。它们有没有优劣之分?从下表可见:

  • Brigatinib 疗效最好,不良反应也小,但它还没在我国上市,患者只能通过临床试验用药;阿来替尼虽然略逊一筹,但明显好于塞瑞替尼。
  • 如果出现脑转移,三个药物的优劣排序也是 Brigatinib>阿来替尼>塞瑞替尼。

表 克唑替尼耐药后,3种二代靶向药的疗效及不良反应比较[3][4][5]

药物 塞瑞替尼 阿来替尼 Brigatinib
客观缓解率 56% 50% 54%
中枢神经系统病灶(如脑转移)缓解情况 36% 57% 67%
中位无进展生存期 6.9个月 8.9个月 12.9个月
不良反应 极少数患者可能出现间质性肺炎和 Q-T 间期延长。 不良反应很轻,基本都可耐受。 常见为胃肠道反应,大多可耐受。

(注:Q-T 间期延长是一种心律失常,严重时可能危及生命)

换药后再次耐药怎么办?

但是,二代药物其实也“坚持”不了多久,甚至比克唑替尼更容易发生耐药突变,并且通常是更棘手的复合耐药突变[6]。这时候怎么办呢?目前指南建议采用第三代靶向药——Lorlatinib[7][8]。它能覆盖9个耐药突变,作为三线治疗药物,可使39%的患者获得缓解,半数患者的无进展生存期将近半年[9]

总的来看,一代耐药换二代、二代耐药换三代的治疗方案,患者最长的无进展生存时间可达28.9个月。

那么,“终极”Lorlatinib 也耐药了,又该怎么办?

目前并没有第四代药物,那 Lorlatinib 也耐药了怎么办呢?我们来看看这个病人的故事。

2016年,权威医学杂志《新英格兰医学杂志》上发表过一个“循环克服 ALK 耐药”的病例[10]:患者使用克唑替尼耐药后,换用了Lorlatinib,但不久也出现耐药。然后医生重新对患者进行了基因检测,发现他又出现了对克唑替尼敏感的新突变,重新用克唑替尼后,病情再次缓解。可见,Lorlatinib 耐药后仍有可能重新选用一代或二代药物。

阿来替尼(塞瑞替尼)→Lorlatinib

阿来替尼或塞瑞替尼一线治疗耐药后,也要做基因检测,如果有耐药突变,可以用 Lorlatinib[8] 。

阿来替尼耐药的患者使用 Lorlatinib,有31%可以获得缓解,半数患者的无进展生存时间超过9个月[9],最长的无进展生存时间可达43.8个月。如果 Lorlatinib 也耐药了,也需要重新做基因检测。如果有对一代或二代药敏感的新突变,可以循环使用。

那么,无论哪一次基因检测,如果不再有可以针对的“靶点”了,又该怎么办?

别忘了,还有化疗联合方案

化疗±贝伐珠单抗,可让患者再次获得缓解,并可能重新出现“靶点”

有些克唑替尼耐药的患者,在使用含铂双药化疗后,可以再次获得缓解,甚至可能再次对克唑替尼敏感[11]。化疗联合贝伐珠单抗的疗效可能更佳[12]

化疗+Atezolizumab±贝伐珠单抗,肺腺癌患者优选

对于肺腺癌患者,无论是否添加贝伐珠单抗,化疗联合免疫药物 Atezolizumab 都比单纯化疗的效果好。患者的中位无进展生存时间可达8.3个月(单纯化疗为6.8个月)[13]

小结

  • ALK 阳性肺癌患者,无论一线治疗用哪个靶向药,发生耐药后都要再做基因检测。
  • 克唑替尼一线治疗耐药后,可采用二代药物,其中 Brigatinib 最好;二线治疗耐药后,要再做基因检测,如果发现相应“靶点”,可以用三代靶向药 Lorlatinib。
  •  一线治疗无论用塞瑞替尼还是阿来替尼,耐药后都可以用 Lorlatinib。
  • 靶向药耐药后,如果不再有“靶点”,可采用化疗。如果是腺癌,可选择化疗+Atezolizumab±贝伐珠单抗治疗。
  • 药物疗效因人而异,上述建议仅供参考,患者请遵从医生建议。

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